También conocida como iglesia de San Llorente o San Laurencio, su construcción se produce tras la conquista cristiana de la ciudad en el siglo XIII, quizás aprovechando la fábrica de una primitiva mezquita musulmana. El templo se apoya directamente sobre la muralla sur de la ciudad, localizándose junto a dos accesos de la misma: la Puerta de San Granada y la Puerta de San Lorenzo.

El templo medieval presentaría un sencillo ábside, con nave única cubierta con techumbre de madera, portada a los pies, y torre-campanario construida junto a la cabecera, controlando el Valle del Guadalquivir. Con el paso de los años, se iría complicando su planta con la incorporación de una serie de capillas funerarias vinculadas a diversas familias nobiliarias de esta parroquia. De ésta época aún se conservan restos semi-ocultos entre la fábrica, destacando especialmente la portada adintelada (realizada a mediados del siglo XV, siendo mayordomo del templo Alvar González de Molina) o la ventana gótico-mudéjar localizada en la primitiva torre.

Será durante el último tercio del siglo XVI cuando se produzcan las mayores intervenciones en el templo, pues en esta época se labra su actual portada lateral, atribuida a Francisco Herrera, siguiendo un esquema de arco triunfal. Igualmente, se procede a unificar el interior con la repetición de un modelo de capilla funeraria -igualmente de carácter clasicista-, dotándose igualmente de un rico patrimonio mueble. Posiblemente a principios del XVII se labraría la actual espadaña, dispuesta estratégicamente en la Plaza de San Lorenzo como referente visual (en clara correspondencia con la Casa de las Torres), así como la sacristía localizada tras la cabecera.

Hacia 1701 se produce el cierre de la portada de los pies y configuración del coro. Se trata de un espacio sencillo, que reutiliza una techumbre mudéjar del siglo XV (posiblemente procedente del desaparecido Hospital de San Antón), decorado con piezas heráldicas, figuras religiosas, motivos geométricos, etc.

En 1740, a la parroquia de San Lorenzo se le agrega la feligresía de la cercana collación de San Juan de los Huertos. Coincidiendo con esta época se producen nuevas intervenciones en el templo, siendo la más trascendental la reforma de la capilla mayor, que se cubre con una gran cúpula barroca, labrándose igualmente su retablo (hoy desaparecido). Posiblemente en esta época se procedería a la renovación global del templo, con la sustitución de su techumbre de madera por una bóveda de cañón encamonada (si bien su construcción pudo haberse realizado antes).

A partir del siglo XIX comienza la decadencia de San Lorenzo. La escasez de población del barrio hace que en 1842 la feligresía quede suprimida y agregada a la parroquia de Santa María (a la cual se le sumarían también las collaciones de Santo Domingo y San Pedro); a pesar de esto, aún se mantendría abierto el templo para la misa dominical, aunque viendo reducida sus ingresos económicos y sometiéndose a un progresivo proceso de deterioro y expoliación de sus bienes (campanas, pila bautismal, retablos, esculturas… son trasladadas a otros templos de la ciudad).

Durante la Guerra Civil de 1936 la iglesia sufre graves daños, destrozándose todo su patrimonio y cerrando definitivamente sus puertas. A partir de esta fecha el edificio acogerá numerosos usos, funcionando como albergue de refugiados y gitanos. Igualmente funcionaría como almacén de muebles y tronos de las diversas cofradías de la ciudad, así como taller para artistas (como Marcelo Góngora, Ramón y Manuel Cuadra, etc., de quienes son las pinturas y bocetos que se aprecian en la capilla mayor).

Tras años de abandono y avanzado estado de ruina, la iglesia se ha recuperado gracias al empeño de la Fundación Huerta de San Antonio, quienes la han rehabilitado para la realización de diversas actividades culturales y el disfrute de la ciudadanía.